Durant anys, a les consultes de psiquiatria s'ha vist una cosa que no acabava d'encaixar amb els manuals: pacients amb un diagnòstic que, amb el temps, anaven acumulant-ne d'altres , o quadres clínics que no entraven del tot en una sola casella. Depressió amb ansietat, TDAH amb símptomes d'autisme, esquizofrènia que se solapa amb trets bipolars… La pràctica diària feia evident que les fronteres entre trastorns eren molt més difuses del que suggerien les etiquetes.
Una investigació internacional d'enorme envergadura, publicada a la revista Nature , aporta ara una explicació biològica sòlida a aquest fenomen. El treball, en què participen equips de 33 països, entre ells Espanya , demostra que 14 trastorns psiquiàtrics comparteixen variants genètiques de risc i que es poden agrupar en cinc grans perfils genòmics. Més que malalties aïllades, es dibuixa un mapa de famílies de trastorns que comparteixen un substrat molecular comú.
Un macroestudi amb més d?un milió de genomes
L'anàlisi es recolza en dades de més d'un milió de persones amb trastorns psiquiàtrics i diversos milions de controls sense diagnòstic, fet que el converteix en un dels estudis genètics més amplis realitzats en salut mental. El treball forma part del Consorci de Genòmica Psiquiàtrica i està encapçalat, entre d'altres, per Andrew Grotzinger (Universitat de Colorado Boulder), amb participació destacada de grups europeus com el CIBERSAM i els hospitals de referència a Espanya, entre ells l' Hospital Vall d'Hebron i l' Hospital del Mar de Barcelona.
Mitjançant estudis d'associació de genoma complet (GWAS), els investigadors van identificar centenars de variants genètiques i més d'un centenar de regions cromosòmiques vinculades al risc de patir trastorns psiquiàtrics. En lloc d'analitzar-les per separat per a cada diagnòstic, es va optar per un enfocament transversal: cercar el senyal genètic compartit entre diferents malalties.
El resultat va ser la identificació de cinc grans “factors genòmics” que expliquen bona part de la variació genètica de 14 trastorns. Aquests factors agrupen patologies que, encara que es consideren clínicament diferents, comparteixen una base hereditària en comú i mostren patrons d'expressió genètica semblants al cervell.
Com apunta Antoni Ramos Quiroga, cap de Psiquiatria de la Vall d'Hebron, l'objectiu d'aquesta línia de treball és anar desmuntant peça a peça el puzle genètic per arribar a una medicina de precisió que permeti predir riscos i afinar els tractaments. No es tracta de cercar un gen únic responsable de cada trastorn, sinó d'entendre com constel·lacions de variants influeixen en xarxes neuronals i circuits específics.
Cinc famílies de trastorns que comparteixen riscos genètics
L'estudi condensa la complexitat genètica de la psiquiatria en cinc grans factors que agrupen els trastorns segons el solapament hereditari. Dins de cada grup, la correlació genètica és especialment intensa, encara que també s'observen connexions rellevants entre diferents categories.
- Factor compulsiu. Inclou anorèxia nerviosa, trastorn obsessiu-compulsiu (TOC) i síndrome de Tourette. Es caracteritza per variants associades a conductes repetitives i patrons de pensament rígids, i mostra cert solapament amb l'ansietat.
- Factor dinternalització. agrupa depressió major, trastorns d'ansietat i trastorn d'estrès posttraumàtic (TEPT). Aquí s'ha detectat un dels solapaments més cridaners: aquestes tres afeccions comparteixen al voltant d'un 90% del risc genètic, el que encaixa amb la freqüent coexistència d'aquests diagnòstics a la clínica.
- Factor del neurodesenvolupament. Reuneix el trastorn de l'espectre autista i el trastorn per dèficit datenció i hiperactivitat (TDAH), amb influència parcial de la síndrome de Tourette. Les variants implicades estan molt lligades a processos primerencs de desenvolupament cerebral.
- Factor esquizofrènia-bipolar. Uneix la esquizofrènia i el trastorn bipolar, que comparteixen prop d'un 66% dels marcadors genètics. Aquesta proximitat hereditària ajuda a entendre per què, de vegades, els límits entre tots dos quadres no són tan clars a l'hora de diagnosticar.
- Factor de consum de substàncies. Comprèn les addiccions a alcohol, cànnabis, nicotina i opioides, amb cert solapament amb TDAH i la impulsivitat. S'observen variants específiques per a cada substància (per exemple, gens que codifiquen enzims del metabolisme de l'alcohol o receptors de nicotina) i una relació forta amb indicadors socioeconòmics i de cognició.
Aquests factors no només assenyalen quins trastorns tendeixen a agrupar-se des del punt de vista genètic, sinó que permeten rastrejar quins tipus de cèl·lules i regions cerebrals estan implicats a cada família. Per exemple, a l'eix esquizofrènia-bipolar les variants s'expressen sobretot en neurones excitatòries d'àrees implicades en el processament de la realitat, mentre que en els trastorns internalitzants el senyal s'associa més a la glia ia la infraestructura de suport del teixit nerviós.
El patró observat quadra amb el que veuen diàriament els professionals. Tal com subratlla Ramos Quiroga, el percentatge de variants compartides entre TDAH i depressió és també elevat, cosa que els clínics ja intuïen en comprovar com aquests diagnòstics solen solapar-se en els mateixos pacients i complicar-ne l'evolució.
El paper clau del desenvolupament cerebral primerenc
Un dels missatges més contundents del treball és que moltes de les variants de risc s'activen durant el desenvolupament fetal i en processos de processos epigenètics . Els gens associats als diferents factors mostren la seva màxima expressió en les primeres etapes de formació del cervell, cosa que apunta que una part important de la vulnerabilitat psiquiàtrica es gesta abans de néixer.
En termes senzills, aquestes marques hereditàries influeixen en com es construiran les connexions neuronals : quins circuits es reforcen, quins tipus de neurones predominen a determinades zones i com s'organitza la comunicació entre regions cerebrals. Petites variacions en aquests plans d'obra poden no suposar cap problema en la majoria de les persones, però en combinació amb certs factors ambientals augmenten la probabilitat que apareguin símptomes de depressió, ansietat, psicosi o dificultats d'atenció.
En un comentari publicat també a Nature , Abdel Abdellaoui, del Departament de Psiquiatria de la Universitat d'Amsterdam, destaca precisament aquesta idea: els resultats reforcen la importància dels processos de desenvolupament primerenc en el risc psiquiàtric . Segons aquest expert, els trastorns mentals no haurien d'entendre's com una “biologia defectuosa”, sinó com la intersecció desafortunada entre la variació genètica normal i l'estrès ambiental.
Ramos Quiroga insisteix en la mateixa línia: les variants identificades són factors de predisposició , no pas una condemna. Poden inclinar la balança, però el resultat final també depèn de l'entorn: des de l'exposició a experiències traumàtiques (com a abús o violència) fins al consum de substàncies o l'estrès crònic. Tots aquests elements interactuen amb la base genètica i poden activar, modular o atenuar el risc.
De fet, les dades del factor de consum de substàncies mostren una forta relació entre el senyal genètic de risc i variables com a nivell d'ingressos, rendiment cognitiu i entorn socioeconòmic . Això suggereix que, en alguns casos, la genètica no actua al buit, sinó profundament entrellaçada amb les condicions de vida.
Diagnòstics en revisió: entre la consulta i el laboratori
Els resultats d'aquest macroestudi alimenten un debat que fa anys que està obert en psiquiatria: fins a quin punt les categories diagnòstiques actuals reflecteixen la biologia real del cervell . El Manual Diagnòstic i Estadístic dels Trastorns Mentals (DSM), usat de forma generalitzada a Europa i Espanya, classifica les malalties a partir de conjunts de símptomes consensuats per experts.
Abdellaoui subratlla que, atès que molt poques variants genètiques són exclusives d'un sol diagnòstic , aquestes categories poden ser útils per a la pràctica clínica, però en bona mesura resulten “arbitràries” des del punt de vista biològic. És a dir, ajuden els professionals a entendre's entre si i organitzar els serveis, però no sempre encaixen amb la manera com la genètica distribueix el risc.
Des de l'Hospital del Mar de Barcelona, la psiquiatre Francina Fonseca defensa que les classificacions actuals continuen sent necessàries per treballar al dia a dia. Això no obstant, admet que és imprescindible anar afinant : en salut mental no hi ha, per ara, analítiques de laboratori o tècniques de neuroimatge que permetin un diagnòstic inequívoc. Tot es basa en símptomes descrits pels pacients i interpretats pels clínics, amb el marge de subjectivitat que això comporta.
Estudis com aquest, subratllen els especialistes, no modifiquen d'un dia per l'altre com s'aborda un pacient a la consulta, però sí que ajuden a redefinir els trastorns mentals sobre bases més biològiques. Ramos Quiroga apunta que aquesta línia de recerca permetrà, a mitjà termini, disposar d'una classificació més alineada amb la genètica i amb els circuits cerebrals implicats, cosa que podria facilitar diagnòstics més primerencs i ajustats.
El treball també té implicacions ètiques i socials. Abdellaoui recorda que algunes variants associades a l'eix esquizofrènia-bipolar es relacionen amb trets potencialment beneficiosos , com ara la creativitat, la motivació o la persistència, que contribueixen al rendiment acadèmic més enllà de la capacitat cognitiva pura. Això qüestiona la visió de les variants de risc com a simples “defectes” i planteja dubtes sobre pràctiques com el cribratge embrionari de risc psiquiàtric en fecundació in vitro, que podrien reduir de manera inadvertida la neurodiversitat.
Cap a una medicina de precisió en salut mental
La comunitat científica europea veu en aquesta mena de troballes una oportunitat per avançar cap a una medicina de precisió en psiquiatria , un objectiu que ja es persegueix en altres àrees com l'oncologia. Conéixer quines variants i quins circuits s'associen a determinats grups de trastorns permetrà, en el futur, dissenyar intervencions molt més dirigides.
A la pràctica, això podria traduir-se en noves dianes moleculars per al desenvolupament de fàrmacs o en el reposicionament de tractaments ja existents que han demostrat eficàcia en diversos trastorns (com alguns antidepressius) però el mecanisme d'acció del qual encara no es comprenia del tot. Els factors genòmics descrits en aquest estudi ofereixen un marc per explorar teràpies que actuïn sobre el “terreny comú” de diverses malalties, en lloc de centrar-se únicament en un diagnòstic concret.
Alhora, els autors són prudents sobre els límits del treball. La majoria de dades provenen de persones d' ascendència europea , cosa que obliga a ampliar les mostres a altres poblacions per evitar biaixos i assegurar que les conclusions siguin realment globals. A més, recorden que, per si sola, amb la genètica no n'hi ha prou per predir qui desenvoluparà un trastorn, però sí que ajuda a entendre per què tantes persones acumulen diversos diagnòstics al llarg de la seva vida.
A Espanya i altres països europeus, on la demanda d'atenció en salut mental no deixa de créixer, aquesta informació reforça la necessitat d' integrar la genètica, la clínica i els factors socials en un model d'atenció més complet. No es tracta només d'etiquetar, sinó d'acompanyar persones la vulnerabilitat de les quals sorgeix de la cruïlla entre la seva biologia i les circumstàncies en què viuen.
Mirant el conjunt d'aquestes troballes, el que emergeix és un canvi de mirada: els 14 trastorns estudiats deixen de veure's com a illes per passar a formar part d'un mateix arxipèlag genètic. Comprendre les arrels compartides de la depressió, ansietat, esquizofrènia, TDAH o addiccions permet explicar millor la realitat de les consultes, suavitza les fronteres entre diagnòstics i obre la porta a tractaments més personalitzats. La biologia no esborra la complexitat de l'experiència humana, però ofereix un mapa més precís per orientar-se en un terreny que, fins ara, es recorria gairebé només amb el compàs dels símptomes.
