Les catecolamines no són més que neurotransmissors, concepte que abordarem més endavant; aquestes són conegudes també com aminohormones. La definició etimològica de catecolamina es pot explicar així: són un grup de substàncies entre les quals es poden esmentar l'adrenalina, la noradrenalina i la dopamina. Aquestes substàncies són sintetitzades a partir de l'aminoàcid conegut com tirosina; és així com aquesta es compon dun grup catecol i un grup amino.
En aquest sentit, les catecolamines (CA) o aminohormones es poden definir com totes aquelles substàncies que contenen en la seva estructura un grup catecol i una cadena lateral amb un grup amino. Poden funcionar al nostre organisme tant com hormones circulants en sang com neurotransmissors sinàptics, de manera que tenen un paper clau en el sistema nerviós i en el sistema endocrí.
Però què és exactament un neurotransmissor?
Aquesta definició es pot considerar com a clau per entendre tot el que té a veure amb la catecolamina. En aquest sentit es pot definir a l'neurotransmissor com una mena de neuromediador químic o missatge que permet que una neurona es comuniqui amb una altra cèl·lula. Dit d'una manera científica, és una biomolècula que fa possible la neurotransmissió en ser alliberada des de la terminal presinàptica i actuar sobre receptors específics a la cèl·lula postsinàptica.
Els neurotransmissors com les catecolamines s'emmagatzemen a vesícules sinàptiques, s'alliberen davant d'un potencial d'acció i s'uneixen a receptors a la membrana de la neurona o cèl·lula efectora. Després, són recaptats o degradats per acabar la seva acció. Aquesta dinàmica tan ràpida explica per què els seus efectes poden ser intensos però de curta durada.
Què és la neurotransmissió?
No és més que la transmissió d'informació des d'una neurona (cèl·lula del sistema nerviós) cap a una altra neurona, una cèl·lula muscular o una glàndula. Tot això s'aconsegueix mitjançant la sinapsi, que és lespai o zona de contacte funcional que les separa. Quan un impuls elèctric arriba al terminal nerviós, s'alliberen catecolamines a l'espai sinàptic i es produeix l'activació o la inhibició de la cèl·lula receptora.
Les catecolamines exerceixen una funció hormonal perquè es produeixen a les glàndules suprarenals (principalment a la medul·la adrenal) i s'alliberen al torrent sanguini. A més, se sintetitzen a terminacions nervioses específiques, per la qual cosa també es consideren neurotransmissors. Aquesta doble naturalesa ajuda a entendre que els seus efectes poden ser molt localitzats (sinapsi) o sistèmics (circulació sanguínia).
La primera molècula clau en tota aquesta ruta és la tirosina, que s'usa com a font en les neurones catecolaminèrgiques (productores de catecolamines). Aquestes neurones tenen el seu origen principalment a les cèl·lules cromafins de la medul·la adrenal ia les fibres postganglionars del sistema nerviós simpàtic.
Hi ha tres catecolamines principals: l'adrenalina, la noradrenalina i la dopamina. La noradrenalina i la dopamina actuen com a neurotransmissors al Sistema Nerviós Central i com a hormones quan passen al torrent sanguini. L'adrenalina es considera sobretot hormona de la medul·la suprarenal, amb efectes potents i generalitzats sobre múltiples òrgans.
Les catecolamines en general produeixen canvis fisiològics que allisten l'individu i el seu cos per a la lluita, la fugida o l'activitat física intensa. Aquests canvis inclouen l'acceleració del cor, l'augment de la pressió arterial, l'alliberament de glucosa i la redistribució del flux sanguini cap als músculs.
Estructura química bàsica i tipus de catecolamines
L'estructura de les catecolamines consta d'un anell de benzè amb dos grups hidroxils (el que s'anomena catecol), Una cadena intermèdia i un grup amino terminal. Aquesta configuració química comuna explica que comparteixin moltes propietats, encara que cadascuna exerceix funcions diferenciades a l'organisme.
- Adrenalina (epinefrina): produïda principalment en la medul·la suprarenal, actua sobretot com a hormona i és essencial per a la resposta de lluita o fugida, augmentant el ritme cardíac, la pressió arterial i lalliberament denergia.
- Noradrenalina (norepinefrina): es produeix tant a la medul·la suprarenal com a neurones del sistema nerviós simpàtic. Funciona com a neurotransmissor i hormona, regulant la vasoconstricció, la pressió arterial i l'estat d'alerta.
- dopamina: sintetitzada en diverses regions cerebrals, és clau en la motivació, plaer, control del moviment i aprenentatge. A més, modula la funció renal i el flux sanguini en determinats teixits.
Totes elles se sintetitzen a partir de la tirosina, però el lloc de producció i la distribució dels seus receptors fan que les seves funcions siguin molt específiques a cada òrgan o sistema.
Relació amb determinades malalties
Estudis van demostrar des de fa molt de temps que les disfuncions a les vies catecolaminèrgiques es relacionen amb trastorns bipolars i esquizofrènia. Aquest vincle es va fer evident, entre altres motius, per l'efecte de fàrmacs que modifiquen la recaptació o la degradació d'aquestes substàncies, com ara inhibidors de la monoamino oxidasa (IMAO) i els antidepressius tricíclics.
A les funcions motrius, la dopamina està implicada de forma directa en la malaltia de Parkinson. En aquesta patologia existeix una degeneració de les neurones dopaminèrgiques de la substància negra, el que interromp la comunicació amb els ganglis basals i altera greument el control del moviment.
A més, nivells anòmals de dopamina i noradrenalina estan implicats en trastorns de l'ànim com la depressió més gran, el trastorn bipolar i alguns trastorns d'ansietat. Un dèficit de dopamina es pot associar amb apatia, anhedonia i dificultats de motivació, mentre que una activitat dopaminèrgica excessiva es vincula a símptomes psicòtics.
Al terreny endocrí, un excés de producció de catecolamines pot ser degut a tumors com el feocromocitoma (tumor de la medul·la suprarenal) o els paragangliomes, que provoquen crisis repetides d'hipertensió greu, palpitacions, cefalees i sudoració intensa.
Així es forma la catecolamina: biosíntesi pas a pas
La biosíntesi de catecolamines és un procés molt regulat que comença a partir de l'aminoàcid tirosina i continua a través d'una sèrie de passos enzimàtics ben definits:
- Tirosina → L-DOPA: catalitzada per l'enzim tirosina hidroxilasa (TH), que afegeix un grup hidroxil a la posició meta de la tirosina, formant 3,4-dihidroxi-L-fenilalanina (L-DOPA). Aquesta és la etapa limitant de la velocitat de la ruta.
- L-DOPA → Dopamina: reacció catalitzada per la DOPA descarboxilasa, que elimina un grup carboxil de la L-DOPA. Requereix piridoxal fosfat com a cofactor.
- Dopamina → Noradrenalina: catalitzada per la dopamina β-hidroxilasa, que afegeix un grup hidroxil utilitzant ascorbat i oxigen. Aquesta reacció es produeix, en gran part, a l'interior de les vesícules sinàptiques.
- Noradrenalina → Adrenalina: catalitzada per l'enzim feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT), que transfereix un grup metil des de la S-adenosilmetionina, donant lloc a l'adrenalina.
La tirosina hidroxilasa es troba en totes les cèl·lules que sintetitzen catecolamines i és una oxidasa dacció combinada que utilitza oxigen molecular i biopterina com a cofactor. En condicions normals, la concentració de tirosina és suficient per mantenir saturada la tirosina hidroxilasa, de manera que la regulació depèn més dels cofactors i del propi enzim que de l'aminoàcid precursor.
Una particularitat interessant és que la tirosina hidroxilasa també pot hidroxil·lar la fenilalanina, generant tirosina. Aquest mecanisme pot cobrar rellevància en trastorns com la fenilcetonúria, on hi ha un dèficit de l'enzim fenilalaní hidroxilasa.
Regulació de la biosíntesi de catecolamines
La biosíntesi de catecolamines és un procés finament regulat tant a llarg com a curt termini:
- Regulació a llarg termini: sol implicar canvis en la quantitat d'enzims reguladors, especialment en l'expressió de tirosina hidroxilasa i dopamina β-hidroxilasa. Factors hormonals i estrès poden augmentar o disminuir la síntesi d'aquests enzims.
- Regulació a curt termini: es produeix mitjançant mecanismes com la fosforilació de la tirosina hidroxilasa. Cada subunitat d'aquest enzim conté residus de serina (posicions 8, 19, 31 i 40) que es poden fosforil·lar. La fosforilació dels residus 19 i 40 incrementa notablement l'activitat de l'enzim.
El residu 40 de serina es fosforila sobretot per la proteïna quinasa A, mentre que altres residus poden ser modificats per la CAM quinasa II i altres quinases. La despolarització del terminal nerviós augmenta l'activitat de la tirosina hidroxilasa a causa de l'entrada de calci que activa aquestes quinases, ajustant així la síntesi de catecolamines a la demanda funcional.
A més, l'enzim que catalitza l'etapa limitant de velocitat (tirosina hidroxilasa) és inhibida per DOPA i dopamina mitjançant un mecanisme de retroalimentació negativa, ja que competeixen amb la biopterina pels llocs d´unió. D'aquesta manera, quan s'hi acumulen productes de la via, es redueix la velocitat de síntesi.
Emmagatzematge en vesícules sinàptiques
Quan les catecolamines s'han sintetitzat, es produeix el seu emmagatzematge a l'interior de vesícules sinàptiques conegudes com a vesícules granulars o de nucli dens. A l'interior d'aquestes vesícules es troben substàncies anomenades cromogranines, calci i ATP en alta concentració (al voltant de 1000 mM).
Les catecolamines estan formant complex amb les cromogranines, cosa que contribueix a la seva estabilitat i empaquetament. També es localitza en aquestes vesícules la dopamina β-hidroxilasa, de manera que la síntesi de noradrenalina té lloc, almenys en part, dins de la pròpia vesícula.
El sistema pel qual les catecolamines entren a les vesícules és un antiport amb protons. El gradient de protons necessari el genera una protó-ATPasa que bomba protons a l'interior, mantenint un pH aproximat de 5,5. Aquest sistema de captació presenta una àmplia especificitat de substrat, el que fa possible que altres amines (inclosos alguns fàrmacs) competeixin amb les catecolamines endògenes pel transport.
Procés per alliberar catecolamines
L'alliberament de catecolamines des de les vesícules sinàptiques o des de les cèl·lules cromafins de la medul·la suprarenal és un procés dependent de calci i exocitosi. Davant d'un estímul adequat, s'obren canals de calci, augmenta la concentració intracel·lular d'aquest ió i es desencadena la fusió de les vesícules amb la membrana plasmàtica.
Hi ha diversos processos que resulten claus en l'alliberament de catecolamines. En primer lloc, trobem l'activació dels receptors adrenèrgics (per a noradrenalina i adrenalina) situats en diferents teixits. Aquests dos neurotransmissors tenen efectes molt diversos, que s'expliquen per la presència de múltiples subtipus de receptors acoblats a vies de transducció diferents a cada tipus cel·lular.
Al múscul llis, per exemple, poden provocar contracció si s'activen els receptors α, i relaxació si actuen sobre els receptors β2. Als vasos sanguinis produeixen vasoconstricció o vasorrelaxació segons el subtipus de receptor predominant i el llit vascular concret.
No obstant això, als bronquis l'activació de receptors β2 produeix sobretot broncodilatació. Al tub digestiu poden provocar tant constricció com relaxació de la musculatura llisa, modulant el trànsit. Pel que fa al cor, l'activació de receptors β1 augmenta la freqüència cardíaca i la força de contracció, incrementant així el despesa cardíaca.
Receptors adrenèrgics i dopaminèrgics
Els receptors adrenèrgics i dopaminèrgics són de tipus metabotròpic (acoblats a proteïnes G) i tradueixen el senyal químic de les catecolamines en respostes intracel·lulars específiques.
- Receptors adrenèrgics (α i β): adrenalina i noradrenalina són agonistes per a tots dos grups de receptors. El receptor α pot ser α1 o α2; l'α1, alhora, es pot dividir en subtipus A, B i D, que difereixen en els seus antagonistes, localització i mecanisme efector. Els receptors β (β1, β2 i β3) comparteixen la capacitat d'estimular la adenilat ciclasa i augmentar l'AMPc, encara que també exhibeixen perfils funcionals diferents.
- Receptors dopaminèrgics: s'agrupen en dues grans famílies: D1-like (D1 i D5), que estimulen l'adenilat ciclasa, i D2-like (D2, D3 i D4), que solen inhibir aquest enzim i activar canals de potassi o inhibir canals de calci. Alguns fàrmacs antipsicòtics, com el sulpiride i la clozapina, exerceixen la seva acció antagonitzant certs subtipus d'aquests receptors.
Els efectes de l'activació d'aquests receptors poden ser de curt termini (per fosforilació de proteïnes) o de llarg termini, mitjançant canvis en lexpressió gènica a través de factors de transcripció i gens de resposta immediata.
Degradació, recaptació i vida mitjana de les catecolamines
Les catecolamines tenen una vida mitjana molt curta (de l'ordre de minuts) quan circulen per la sang. El mecanisme principal per acabar la seva acció és la recaptació per la neurona que les va alliberar i per les cèl·lules glials circumdants.
- Transportadors de recaptació: hi ha diferents tipus, com el NET (transportador de noradrenalina, que també capta adrenalina), el DAT (transportador de dopamina) i el VMAT-2 (transportador vesicular de monoamines, encarregat de recarregar les vesícules). Els dos primers depenen del gradient de sodi dirigit cap a linterior de la cèl·lula.
- Degradació enzimàtica: una vegada recaptades o en la circulació, les catecolamines són catabolitzades per dos enzims principals: la monoamino oxidasa (MAO) i la catecol-O-metiltransferasa (COMT).
La MAO se situa a la membrana externa dels mitocondris i realitza la desaminació oxidativa de les monoamines, generant aldehids que després es transformen en àcids per altres enzims. Hi ha dues isoformes: MAO-A (que metabolitza preferentment noradrenalina i serotonina) i MAO-B (amb espectre més ampli). La MAO és molt abundant en intestí i fetge, on catabolitza amines de la dieta i n'impedeix l'entrada massiva a la circulació.
La COMT es localitza en molts teixits, fins i tot en eritròcits, i transfereix un grup metil des de la S-adenosilmetionina a l'anell catecol. Gràcies a l'activitat conjunta de MAO i COMT es generen metabòlits inactius que finalment s'eliminen per l'orina, com el àcid vanilmandèlic (VMA), l'àcid homovanílic o el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol.
Importància en el funcionament diari de el cos humà
Aquests neurotransmissors representen una gran importància en les accions del nostre organisme, en vista que exerceixen múltiples funcions. Participen tant en mecanismes neurals com a endocrins, coordinant respostes ràpides i adaptatives.
Una d'aquestes influències és la que exerceixen sobre el sistema nerviós central, en què controlen processos com el moviment, cognició, emocions, aprenentatge i memòria. La dopamina participa en circuits de recompensa i motivació, la noradrenalina a l'estat d'alerta i focalització de l'atenció, i l'adrenalina a la preparació corporal davant l'estrès.
En l'àmbit perifèric, les catecolamines regulen el ritme cardíac, l' pressió arterial, l' respiració i metabolisme energètic, mobilitzant glucosa i àcids grassos des dels dipòsits per proporcionar energia ràpida en situacions de demanda.
Pel que fa a l'estrès, les catecolamines juguen un paper fonamental a les respostes fisiològiques que s'activen quan la persona experimenta estrès físic o emocional. L'alliberament d'adrenalina i noradrenalina des de la medul·la suprarenal i les terminacions simpàtiques prepara l'organisme per reaccionar davant d'amenaces reals o percebudes.
Investigacions han determinat que a nivell cel·lular aquestes substàncies modulen la activitat neuronal obrint o tancant canals iònics segons els receptors involucrats, i ajustant així la velocitat i el patró de tret de les neurones a diverses regions cerebrals. Ja el 1990 es van descriure alguns d'aquests efectes a nivell cel·lular que expliquen la modulació iònica depenent del receptor.
Com es determina la presència de catecolamines
Els nivells de catecolamines es poden determinar mitjançant el estudi i anàlisi de sang i d'orina. A la sang, aproximadament el 50% de les catecolamines estan unides a proteïnes plasmàtiques, mentre que una altra fracció circula lliure i és la que sol mesurar-se per avaluar l'activitat recent.
A la pràctica clínica, quan se sospiten alteracions com feocromocitoma o paraganglioma, es realitzen anàlisis específiques de catecolamines plasmàtiques i de metabòlits urinaris (per exemple, metanefrines i normetanefrines en orina de 24 hores), que actuen com a marcadors molt útils de producció excessiva.
Quan ocorren falles o baixes a la neurotransmissió de catecolamines es generen certs trastorns neurològics i neuropsiquiàtrics. Un és la depressió, que s'associa a nivells baixos d'aquestes substàncies en determinades regions cerebrals, al contrari que l'ansietat, en què sol predominar una hiperactivació dels sistemes adrenèrgics.
D'altra banda, la dopamina sembla exercir un paper essencial en malalties com el Parkinson (per dèficit dopaminèrgic) i la esquizofrènia (per excés relatiu d'activitat dopaminèrgica a determinades vies). Aquestes associacions guien lús de fàrmacs que augmenten o bloquegen lacció de les catecolamines segons el quadre clínic.
Finalment, és important entendre que els nivells de catecolamines poden veure's influïts per l'estil de vida i la dieta. Hi ha aliments amb molta presència de fenilalanina i tirosina, com carns vermelles, ou, peix, lactis, cigrons, llenties i fruits secs, que aporten precursors necessaris per a la síntesi de catecolamines.
A l'aspartam, l'edulcorant que més s'utilitza a la indústria alimentària i que, segons estimacions, suposa més del 60% del mercat mundial d'aquests additius emprats en refrescos i productes dietètics, també es troba fenilalanina. La tirosina, per la seva banda, es pot trobar de forma notable en aliments com el formatge.
Com ens fa sentir l'augment de les catecolamines?
L'adrenalina i la noradrenalina actuen com hormones simpaticomimètiques. Això significa que simulen i potencien els efectes d'una hiperactivitat al sistema nerviós simpàtic, responsable de preparar l'organisme per a l'acció.
De manera que quan aquestes substàncies són alliberades al torrent sanguini s'experimenta un augment en la pressió sanguínia, major contracció muscular, increment dels nivells de glucosa, acceleració del ritme cardíac i de la respiració. Tot això explica per què les catecolamines són fonamentals per preparar les respostes d'estrès, lluita o fugida.
En el pla subjectiu, els canvis hormonal i neuronals associats a les catecolamines es tradueixen en sensacions d'alerta, energia, nerviosisme o eufòria, depenent de la intensitat i del context. Una descàrrega moderada de catecolamines ens pot ajudar a rendir millor davant un repte; no obstant això, descàrregues repetides i intenses es vinculen a quadres de ansietat i estrès crònic.
Alliberament de les catecolamines en situacions de perill
Perquè l'alliberament massiu de catecolamines succeeixi, es requereix el necessari alliberament previ de acetilcolina des de neurones preganglionars simpàtiques. Aquesta acetilcolina inerva la medul·la adrenal i activa una sèrie d'esdeveniments cel·lulars que culminen a l'exocitosi d'adrenalina i noradrenalina.
Quan puja l'adrenalina es genera un increment de la denominada força contràctil del cor i augmenta la freqüència dels batecs. Això provoca una major aportació d'oxigen als teixits. De la mateixa manera s'incrementa la freqüència respiratòria i es produeix broncodilatació, facilitant l'entrada d'aire als pulmons.
A nivell cognitiu, una activació controlada de catecolamines fa que reaccionem amb més rapidesa als estímuls, que aprenguem i recordem millor alguns detalls rellevants de la situació (especialment si ha estat intensa o amenaçadora). No obstant això, nivells sostingudament elevats d'aquestes substàncies s'han associat a problemes de ansietat, insomni i dificultats de concentració.
Per contra, nivells baixos de dopamina semblen influir en l'aparició de alteracions a l'atenció, dificultats d'aprenentatge, apatia i depressió. Això ha portat al desenvolupament de fàrmacs que augmenten la transmissió dopaminèrgica en trastorns com el trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat (TDAH) o el mateix Parkinson.
En conjunt, les catecolamines formen un sistema de missatgeria química extraordinàriament sofisticat que connecta el cervell amb la resta del cos, adapta en segons les nostres constants vitals a les demandes de l'entorn i modula processos tan complexos com les emocions, la memòria, la immunitat o el moviment, per la qual cosa comprendre'n el funcionament ajuda a entendre millor tant la fisiologia normal com nombrosos.